近日，動(dòng)物科技學(xué)院（動(dòng)物醫(yī)學(xué)院）動(dòng)物干細(xì)胞與重編程團(tuán)隊(duì)在Cellular and Molecular Life Sciences在線發(fā)表了題為“WD Repeat Domain 82 (Wdr82) Facilitates Mouse iPSCs Generation by Interfering Mitochondrial Oxidative Phosphorylation and Glycolysis”的研究論文。已畢業(yè)碩士崔貴娜、在讀碩士生周婧萱為該論文的第一作者，山東農(nóng)業(yè)大學(xué)師科榮副教授和同濟(jì)大學(xué)高紹榮教授為論文的通訊作者。

多能干細(xì)胞（PSCs）是一類具有自我更新和多向分化能力的細(xì)胞，主要分為胚胎干細(xì)胞（ESCs）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）。其中，iPSCs因不需要胚胎供給而受生物倫理限制，在現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)及現(xiàn)代動(dòng)物育種（干細(xì)胞育種）等領(lǐng)域具用顯著的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。自2006年山中伸彌實(shí)驗(yàn)室獲得iPSCs以來，iPS技術(shù)受到廣泛關(guān)注。但是，目前iPS技術(shù)生產(chǎn)iPSCs存在誘導(dǎo)效率低的問題。提高體細(xì)胞重編程效率、生產(chǎn)功能正常的iPSCs具用重要的應(yīng)用價(jià)值。

體細(xì)胞核移植（SCNT）技術(shù)中卵母細(xì)胞因子促進(jìn)體細(xì)胞核完成重編程，這與iPSCs的形成過程類似，因而推測卵母細(xì)胞因子也可能在促進(jìn)體細(xì)胞重編程形成iPSCs的過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用。基于前期的研究基礎(chǔ)，篩選了3個(gè)在卵母細(xì)胞MⅡ期高表達(dá)且與表觀遺傳修飾相關(guān)的細(xì)胞因子（Dpy30、Taf7和Wdr82）用于體細(xì)胞重編程，與經(jīng)典的iPS技術(shù)（Yamanaka四因子產(chǎn)生iPSCs）相比，Wdr82可以顯著促進(jìn)體細(xì)胞重編程的效率。經(jīng)驗(yàn)證所獲得的iPSCs克隆不僅具用多能性、可完成體外三胚層分化，并且可獲得嵌合體小鼠（圖1）。該研究再次證明了卵母細(xì)胞因子可促進(jìn)體細(xì)胞重編程為干細(xì)胞的作用，啟動(dòng)胚胎早期發(fā)育。同時(shí)，為體外高效生產(chǎn)iPSCs提供了新的方法與途徑。

圖1. 體細(xì)胞重編程形成的Wdr82+OSKM-iPSC克隆具有干細(xì)胞功能，可產(chǎn)生嵌合體小鼠

進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)Wdr82促進(jìn)體細(xì)胞重編程的同時(shí)伴隨著細(xì)胞代謝途徑的顯著調(diào)節(jié)：Wdr82顯著抑制細(xì)胞內(nèi)的氧化磷酸化途徑及糖酵解途徑（圖2）。Wdr82可參與組蛋白H3K4甲基化轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物Set1A/B的組裝而調(diào)節(jié)染色質(zhì)的H3K4me3水平，而且可調(diào)節(jié)復(fù)合物中RNA聚合酶活性調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄水平。

該研究解析了卵母細(xì)胞因子通過組蛋白甲基化修飾參與細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)而促進(jìn)體細(xì)胞重編程效率的機(jī)制，對(duì)于現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代動(dòng)物育種具用重要的理論指導(dǎo)意義與應(yīng)用價(jià)值。

圖2. Wdr82抑制細(xì)胞氧化磷酸化過程、促進(jìn)體細(xì)胞重編程的工作模式圖

該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、山東省農(nóng)業(yè)良種工程項(xiàng)目和山東省自然科學(xué)基金的資助。

論文鏈接：https://doi.org/10.1007/s00018-023-04871-z

編      輯：萬    千 

審      核：賈    波